从癌症诊断到产前基因检测液体活检开启疾病诊断新篇章

  相关的专利。很多公司也开始在 cfDNA 的细致划分领域展开探索。这些都进一步激发了投资的人对 cfDNA 的兴趣，使得该技术获得了

  游离 DNA（cfDNA）通常指游离于人体血液中的来自细胞的 DNA 片段，大多数来源于于细胞凋亡进程中片段化的 DNA、坏死细胞的 DNA 碎片、细胞分泌的外泌体等。针对这些 DNA 片段的分离、测序和分析的创新技术正在加速疾病诊断或产前基因筛查的发展。而尽早发现疾病能改善患者预后并降低疾病管理成本。例如针对新冠病毒的 cfDNA 能够在一定程度上帮助医生监测住院患者的感染程度。

  专注于 cfDNA 的初创公司属于“液体活检”公司。“液体活检”是一种对血液、尿液等非固体生物组织进行采样的方法。“液体活检”公司中的许多公司都选择对活检中的 cfDNA 进行测序和分析，以进行疾病监测并提出治疗方法。

  投资者对 cfDNA 技术表现出了浓厚兴趣。CB Insights 的多个方面数据显示，2019 年，共发生了 66 笔与液体活检有关的投资，总额超过 16 亿美元。该数字从 2018 年到 2019 年几乎翻了一番，并在 2020 年再次大幅度增长，通过 56 笔交易完成了超过 28 亿美元融资。

  下文，我们将对与 cfDNA 相关的专利活动和项目，以及市场中的活跃参与者展开讨论。

  多年来，与 cfDNA 相关的专利申请数量正在稳步增长。鉴于其拥有能够较早发现疾病的优势，很多参与者都希望在规模达 450 亿美元的分子诊断市场中占据一席之地。

  图 专利申请在过去五年中不断攀升，2020年的下降趋势可能是专利申请和发布的延迟所致（来源：CB Insights）

  若按照拥有 cfDNA 专利数量进行划分，该领域内最活跃的公司有 GRAIL、Verinata、Illumina 和 Natera。其中，Illumina 是 DNA 测序市场的最大参与者之一，该公司将基于 cfDNA 的检测视为进入诊断领域的绝佳机会。对此，它收购了两家顶级公司，分别是 Verinata（2013 年收购）和 GRAIL（2020 年收购）。

  同时，全球顶级研究机构，如香港中文大学、麻省理工学院以及博德研究所（Broad Institute）也申请了不少专利。

  GRAIL 是利用 cfDNA 进行癌症诊断的知名参与者，拥有着最多的相关专利，这些专利大多集中在基于 cfDNA 的准确预测和检测疾病的计算方式上。

  2019 年，GRAIL 递交了一个计算模型的专利申请，可以将 4 种不同 cfDNA 分析作为输入值并加以分析，以创建“癌症预测分数”（cancer prediction score）。该分数可以供医生参考，以辅助和指导其诊断和治疗过程。

  另一家公司Guardant Health，开发了一种癌症诊断专利，基于成千上万的病人数据及药物反应数据，将机器学习应用于数据集上，为医生提供具体的治疗建议。例如，其 Guardant360x 测试可以识别已知的对特定疗法有反应的非小细胞肺癌肿瘤，该测试已获 FDA 批准。

  在癌症诊断之外，cfDNA 技术也具备极其重大意义。比如对传染病患者来说，更好更快的诊断技术将影响着其生死。

  CB Insights 的多个方面数据显示，到 2024 年，传染病诊断技术的市场规模预计将达到 210 亿美元。

  在该领域，融资金额最高的 cfDNA 传染病检测公司是 Karius，该公司已从 Khosla Ventures 和软银等投资者处筹集了 2.4 亿美元。实际上，Karius 是从斯坦福大学剥离出来的一家公司，其发明的血液检查技术能在 1-2 天内检测出 1000 多种不同的病原体。该测试利用患者血液中的微生物 cfDNA，可以更早地检测出感染情况，还能识别出实验室中无法培养的生物。

  像肿瘤领域的 GRAIL 一样，Karius 的许多专利都围绕数据分析而不是测序，其最新专利致力于将临床相关病原体（即感染患者的病原体）与样品中的污染物病原体区分开来。

  初创公司 Day Zero Diagnostics 也专注于基于 cfDNA 的传染病诊断。该公司希望其技术不仅识别感染，而且还可以用机器学习算法预测抗生素的耐药性和敏感性。

  产前基因检测是迄今为止最具商业经济价值的 cfDNA 应用案例。通过母亲血液中的胎儿 DNA，一些企业能鉴定子宫内的基因异常。CB Insights 预测，到 2023 年，该市场规模将增长到 30 亿美元左右。

  美国 FDA 认证了基于 cfDNA 检测的价值，这一点在 2020年 3 月举行的关于用于癌症筛查的循环肿瘤 DNA 检测的公共研讨会上得到了证明。

  此后，共有两项基于 cfDNA 的肿瘤伴随诊断检测获得批准。其中 Guardant360 CDx 于 2020 年 8 月上旬获得批准，可用于鉴定非小细胞肺癌肿瘤中的特异性突变，进而得出患者是不是适合某种特定治疗的结论。

  两周后，FDA 又批准了 Foundation Medicine 的 FoundationOne CDx ，这是一种更全面的肿瘤生物标志物测试，可用于黑素瘤肺癌、乳腺癌、结肠直肠癌和卵巢癌的诊断。